《自然》子刊：脂质纳米颗粒如何在癌症治疗中大显身手
▎药明康德内容团队编辑
作为一种复杂且高度异质的疾病，癌症一直是现代医学面临的巨大挑战。尽管我们在癌症治疗上已经取得了一定的进展，但诸如化疗和放疗这类传统疗法的疗效有时仍显不足，并且可能伴随着严重的副作用。然而，以靶向治疗为代表的新一代治疗模式为癌症的治疗带来了革命性突破，这种治疗策略旨在选择性地消除癌细胞，同时保护健康的细胞，因此在癌症治疗领域具有广阔前景。
近年来，mRNA-LNP这种基于脂质纳米颗粒（LNP）实现mRNA靶向治疗的策略，在癌症治疗领域备受瞩目，为有针对性地将有效载荷输送到癌细胞中开辟了新途径。最近，《自然》杂志子刊Nature Reviews Clinical Oncology发表了一篇综述，详细探讨了mRNA-LNP在肿瘤学领域中的应用，以及其作为癌症治疗平台的未来前景和挑战。今天这篇文章里，药明康德内容团队将为各位读者带来其中精彩内容。
什么是mRNA-LNP？
LNP是一种基于脂质的递送载体，可以将核酸传递到细胞。作为一种功能强大的递送手段，LNP具有多种功能：它可以保护核酸载荷不被降解或激活生物体内的RNA感应机制，进而激活先天免疫反应；此外，LNP还能让核酸载荷进入细胞质内发挥功效，当用于疫苗接种时，LNP本身还可作为佐剂。
mRNA-LNP在COVID-19疫苗中的广泛应用展示了其在对抗传染病方面的显著潜力。在肿瘤学领域，人们正在探索mRNA-LNP作为一种有潜力的癌症靶向治疗平台的前景。这种技术已在临床中进行了测试，旨在诱发肿瘤内的免疫刺激性细胞因子组合的表达或作为癌症疫苗发挥功效。这两种应用均证实了mRNA-LNP作为一种高效的药物递送工具的潜能，能够将载荷选择性地传递到以往被认为难以触及的细胞类型。
mRNA-LNP可通过各种方式针对特定组织和细胞类型进行给药，主要分为被动靶向和主动靶向两大策略。
被动靶向策略是指在不修改其表面靶向结构的情况下将mRNA-LNP递送到组织和细胞的方法，此方法利用了不同颗粒在各种组织或肿瘤中积累的自然倾向。在肿瘤治疗领域，这种策略主要用于针对可触及的肿瘤以及非恶性组织，如脾脏和淋巴结，以实现抗肿瘤免疫调节。
相较之下，主动靶向策略通过使用小分子配体或单克隆抗体等靶向部件修饰纳米颗粒的表面，将其递送到特定的细胞类型。这种方法能够更精确地将mRNA有效载荷递送到靶细胞，同时减少脱靶效应。当目标是癌细胞时，主动靶向策略能够促进mRNA-LNP的细胞摄取，这对核酸载荷的活性至关重要。而针对非恶性细胞时，主动靶向策略可以有效将mRNA递送到那些不容易摄取LNP的细胞中。提高纳米颗粒针对特定细胞类型的靶向能力是扩展其在临床肿瘤学应用中的关键。
总的来说，被动和主动靶向策略各有优势和挑战，选择哪种策略取决于特定的应用需求和目标组织的特性。
mRNA-LNP的临床应用
mRNA-LNP疗法的临床应用是一个活跃的研究领域，正在进行中的临床试验侧重于局部给药的癌症疫苗，或是由免疫刺激性细胞因子与免疫检查点抑制剂（ICIs）组成的组合方案。目前，已有十余种基于mRNA-LNP的疗法正在临床试验中进行测试，其适应症覆盖了多种癌症。
▲处于临床研究阶段的mRNA-LNP疗法（图片来源：参考资料[1]）
目前处于临床开发阶段的mRNA-LNP疗法，主要集中于能同时编码多种抗原的癌症疫苗。这种疫苗的开发得益于mRNA治疗平台的三大优势：模块化设计、可整合大量有效载荷的能力和制造效率。考虑到大多数mRNA有效载荷仅在核苷酸序列上有细微差异，这使得其能够实现快速的个体化定制，为肿瘤个体化治疗提供了新的可能性。
除了癌症疫苗之外，mRNA-LNP在癌症治疗领域的其他应用探索还包括促炎细胞因子混合物、靶向特定免疫刺激因子或肿瘤靶点的双特异性抗体、实体瘤患者T细胞中嵌合抗原受体（CAR）的表达以及表观遗传调节剂的表达。为了确保研究结果的准确性和实用性，未来的研究需要进一步针对动物模型和人类患者之间的差异进行探索，同时也要优化mRNA-LNP在不同物种间的研究转化效果。
挑战和未来展望
为了将mRNA-LNP的临床前研究成果推向临床，需要解决多个方面的挑战，这些挑战包括：
mRNA-LNP的不稳定性：mRNA-LNP在冷藏温度下不稳定，这主要是由于mRNA有效载荷本身的不稳定性，并非LNP载体的不稳定性所造成的。
炎症反应：LNP本身可以增加宿主中的细胞因子水平，导致炎症。这一特性既可被用于免疫治疗，但也可能引发非预期的假性过敏反应。
针对聚乙二醇（PEG）的抗体的存在：PEG是LNP的常用组分，在接受mRNA-LNP疫苗的患者体内，有时可观察到抗PEG抗体的存在。这些抗体可能会导致mRNA-LNP在体内被快速清除，从而影响疗效。为此，研究人员需要可以寻找替代PEG的物质。
mRNA-LNP的清除问题：某些RNA-LNP中的可电离脂质在体内有较长的半衰期，可能需要特殊的方法来提高其清除率以减少潜在的不良影响。
特异性和脱靶表达：当前，mRNA-LNP的细胞特异性仍有待提高，以减少其脱靶表达。
制造复杂性：制造工艺上的复杂性是制约mRNA-LNP的主动靶向策略临床转化的瓶颈之一，因此需要新的方法来降低其制造复杂性，使之更具经济效益和可行性。
图片来源：123RF
这些挑战突出了mRNA-LNP疗法在实际应用中需要进一步研究和解决的问题，未来该领域的发展方向也将围绕解决上述问题展开。此外，肿瘤学领域的另一个新兴趋势是使用CRISPR-Cas9等基因编辑工具将mRNA-LNP应用于靶细胞的体内基因组编辑。这种方法的优势在于，mRNA编码的基因组编辑蛋白可以实现瞬时表达，从而降低不良事件的风险。
尽管CRISPR-Cas9在癌症研究中具有潜力，但其靶向能力依赖于将有效载荷精确定向到靶细胞的能力。因此，未来这一领域的发展方向可能会集中在改善mRNA-LNP的细胞特异性表达能力，以实现更精确的药物递送并减少脱靶表达。
值得一提的是，为了满足业界对于高质量、稳定、易放大的LNP制剂平台的需求，药明康德子公司合全药业构建了无菌LNP制剂平台，已于去年正式投入使用。该平台的独特优势在于，其将多通道芯片、微混合系统以及复杂制备系统能力融为一体，形成多通道微混合核心技术，对粒度分布、载药率、包封率等关键参数的控制均有显著优势。
▲无锡基地脂质纳米粒（Lipid Nanoparticles，LNP）制剂平台（图片来源：合全药业）
结语
mRNA-LNP疗法在治疗各种恶性肿瘤方面已经展现出巨大潜力，其独特的特性，如诱导免疫反应能力和定制个体化治疗方案的潜力，使其成为癌症治疗中的热门选择。但要将这些临床前研究成果应用于临床，还需克服生物学、技术和制造工艺等多个层面的挑战。更为关键的是，解决这些挑战需要多学科的协同，其中包括研究人员、临床医生以及行业合作伙伴之间的密切合作。我们相信，随着该领域的持续进展，基于mRNA-LNP的疗法将深刻改变癌症治疗的面貌，为患者带来更好的预后。
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参考资料：
[1] Kon, E., Ad-El, N., Hazan-Halevy, I. et al. Targeting cancer with mRNA–lipid nanoparticles: key considerations and future prospects. Nat Rev Clin Oncol (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00811-9
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